从骨骼中促排锕系元素一直是促排领域内最大的挑战，这是由于锕系元素进入骨骼中，会迅速与成骨材料如羟基磷灰石（HAP）等磷酸配体结合形成及其稳定，溶解度极低的络合物，难以排出。目前用于螯合疗法的促排剂主要是小分子配体，其促排效果主要取决于螯合剂络合锕系元素的能力强弱和选择性高低。羟基吡啶酮类（HOPO）配体是目前最具有临床应用潜力的螯合剂，毒性最低，但无法从骨骼中促排铀。针对这一问题，在前期获得的 HOPO 类促排配体与锕系元素结构和络合数据的基础上，结合实验数据和计算结果分析了HOPO 配体内部相互作用及其与铀的络合配位环境，首次提出分子内氢键对 HOPO 与铀配位的阻滞作用，打破了以往认为的分子内氢键能够提高配体刚性和结合能力的认知。通过创新性地配体设计和优化，得到新型四齿羟基吡啶酮类促排剂5LIO-1-Cm-3,2-HOPO。小鼠促排实验发现能够去除肾脏中 84%的铀以及骨骼中 55%的铀，相比于目前美国报道的最优四齿 5LIO-(Me-3,2-HOPO)骨骼促排铀效率提升了近 6倍，是首个可以大量去除骨骼中铀的 HOPO类促排剂。进一步研究发现这一配体即使口服给药或者延迟 24 小时给药，仍能够保持很高的促排效率，且对生物体内铀和钍具有很好的广谱促排效果，可以同时去除肝脏中 50%的钍，以及肾脏中近 90%的铀和骨骼中近 55%的铀。可见，该配体是目前世界范围内报道的对铀促排效果最好的四齿羟基吡啶酮的配体，在核应急方面具有极强的可操作性，具有很好的应用前景。该成果发表在Nature Comm. 2019, accept in principle.
图14 5LIO-1-Cm-3,2-HOPO 小鼠促排示意图